Endometriozis ve İnfertilite

Endometriozis ve İnfertilite

Endometriozis, endometriyum dokusunun gland ve stromasıyla birlikte, uterus kavitesi dışında vücudun herhangi bir yerinde geliştiği duruma verilen klinik tablodur.

En sık yerleştiği yer overler ve periton boşluğu olmakla birlikte, plöra boşluğu, karaciğer, böbrek, gluteal adale, mesane, cilt ve nedbe dokularında ve hatta erkeklerde dahi görülebilmektedir. Anatomik yerleşimi ve lezyonların inflammasyon derecesine göre de semptom ve bulgular değişiklik gösterebilmektedir.

Endometriozis, overde üretilen steroidlerine bağımlı olduğundan, genelde üretken çağın hastalığı olup ortalama tanı koyulma yaşı yaklaşık olarak ortalama 28. (12. ila 80.) civarındadır. Bazı ağır olgulara ailevi olarak rastlanılabilmekte ve bu daha çok basit mendelyen geçişten ziyade multifaktöriyel poligenik kalıtımla açıklanmaktadır (1). Endometriozis prevalansı, üretken çağdaki kadınlarda yaklaşık olarak ortalama yüzde 2. ila yüzde 50. arasında değişmektedir. İnfertil kadınlarda ise sıklık yaklaşık olarak ortalama yüzde 20. ila yüzde 50. arasındadır. Endometriozis sıklığının son 30. ila 40. yılda artış gösterdiği bildirilmekte, bu da çocuk doğurma yaşının giderek ilerlemesi, oral kontraseptif kullanımında rölatif bir azalma, dioxin gibi bazı çevresel toksinlere bağlanmaktadır (2).

Semptom, bulgular ve tanı

Endometriozis olgularında en sık semptom sıklık görülen pelvik ağrıdır. Ağrı tipik olarak mensesden hemen önce başlar ve çoğu kez menstruasyon boyunca devam ederek sürer, dismenoreye ek olarak disparoni, disüri de görülebilir. Ağrı, kasık ve bel ağrısı şeklinde de olabilir. Ağrıdan başka sık olarak görülen başka bir semptom da infertilitedir. Orta-ağır endometriozisli olgularda, pelvik yapışıklıklar ve bozulmuş pelvik anatomi nedeniyle oluşan sperm-yumurta arası mekanik engeller ve bu durum infertiliteye yol açabilmektedir. Minimal ve hafif endometriozis olgularında da periton boşluğunda artmış çeşitli sitokin, büyüme faktörleri ve immunolojik sistemdeki bazı değişikliklerin infertiliteye yol açtığı açık olarak kabul edilmektedir.

Fizik muayene bulguları değişiklikler göstermekle beraber, uterus ve adnekslerde hassasiyet ve ağrı, hareketlerinde kısıtlılık, bazen rektovaginal alan ve sakrouterin bağların üzerinde ele gelen nodüller ve bunların özellikle menses öncesinde çok daha duyarlı olması oldukça düşündürücüdür.

Endometriozis lezyonları klasik olarak, periton üzerinde mor, koyu kırmızı renkli, “barut yanığı” şeklinde implantlar olarak tanımlanmıştır. Günümüzde ise aktif lezyonların açık kırmızı renkte papül ve vesiküller şeklinde izlenebildiği kabul edilmektedir. Bu ektopik lezyonlar, olguların üçte birinde, ötopik (intrauterin) endometriyumla histolojik olarak senkron olup, menstruel siklusa uygun olarak beraber gelişmekte ya da gerilemektedir (3). Daha ileri aktif lezyonlar, inflamasyon, fibrozis, hemoraji bulgularının hepsini göstermekte, içerdiği heme yıkım ürünlerinin oranına bağlı olarak da siyah, kahverengi, mor, kırmızı, ya da yeşil gibi çok değişik renklerde görülebilmektedir.

(3). “Çukulata kisti” olarak adlandırılan ve overde görülen “endometriomalar” ise over yüzeyine ektopik endometriyum dokusunun implante olmasını takiben over korteks epiteli içine invaginasyonu ile ortaya çıkan kistik yapılardır. Bu kistlerin içinde hem glandüler hem de yassılaşmış endometriyum epitel hücreleri, endometriyum stroması, hemosiderin yüklü makrofajlara rastlamak oldukça mümkündür. Bazı olgularda tuba epiteline benzer titrek tüylü epitel de görmek kesinlikle mümkündür. (4).Günümüzde endometriozisin kesin tanısı, gözle görülen lezyonlardan alınan biyopsi materyalinin histopatolojik tetkiki sonucunda endometriyuma ait hem gland hem de stroma kısmının saptanmasıyla koyulmaktadır. Son 20. ila 30. yıldır, lezyonların büyütülerek yakından görülmesini sağlayabildiği için laparoskopi de oldukça önemli bir tanı aracı haline gelmiştir ve çok daha az yapışıklığa sebep olduğu için de laparotomiye tercih edilmektedir. (5). Günümüzde gerek bilgisayarlı tomografi gerekse de transvaginal ultrasonografi, tüm çabalara karşın endomeriozis lezyonları ve endometriomoların tanısında ne yazık ki yeterli duyarlılık ve özgüllüğe sahip değildir. (6,7). Şu an için özellikle endometriomaların tanısında manyetik rezonans görüntüleme (MRI), en değerli non-invazif tanı aracı olup 3. mm ve çok daha büyük periton üzeri implantların dahi yakalanabildiği bildirilmektedir. Üstelik MRI ile adneksiyel kitlelerin benign/malign ayırımı da çok daha yüksek bir hassasiyetle yapılabilmektedir. (8). Endometriozis tanısında çok daha az noninvazif olduğu düşünülerek, serumda çeşitli biyokimyasal maddelerin düzeyine bakılması çok daha uzun süre önce düşünülmüştür.

Bunlar arasında, yüksek molekül ağırlıklı ve bir over epitelyal kanseri antijeni olan CA-125’e karşı oluşan monoklonal antikorların serum düzeyinin, orta ve ağır endometriozisli olgularda arttığı bilinmektedir. Ancak bu belirteç endometriozis için nonspesifik olup, over ve kolon kanseri, karaciğer hastalıkları ve pelvik iltihabı hastalıkta ve hatta menstruasyon sırasında da artış gösterebilmektedir. Sonuç olarak, CA-125 düzeyleri endometriozis için tanısal değer taşımamakta, ancak orta ve ağır olgularda tedaviye cevabın değerlendirilmesinde ve takipte yararlı olabilmektedir (9). Buna ek olarak, kontrol grubuna kıyasla endometriozis olgularının gerek serum gerekse de periton sıvısında arttığı bilinen çeşitli biyokimyasal maddeler üzerinde çalışılmaktadır. Metalloproteinaz-1 inhibitörü (10), interselüler adhezyon molekülü-1 (11), tümör ilgili tripsin inhibitörü (12), solübl insan lökosit antijeni (11) ve CRP (13) gibi bir çok madde bunlar arasında olup, şu an için tanısal değer taşımamakta, daha çok araştırma aşamasındadırlar.

Endometriozis ve İnfertilite 

Endometriozis varlığı ve subfertilite/infertilite arasında bir nedensellik ilişkisi olduğunu düşündüren çeşitli görüş ve bulguları aşağıdaki gibi sıralamak mümkündür (14): 1) Subfertil/infertil kadınlarda, fertil olduğu bilinenlere kıyasla endometriozis çok daha sık görülmektedir. 2) Orta ve ağır endometriozis bulunan veya deneysel olarak geliştirilen babunlarda, olmayanlara kıyasla aylık gebelik (fekundite) oranları çok daha düşüktür. 3) Minimal/hafif endometriozis saptanan kadınlarda, açıklanamayan infertil gruba kıyasla aylık gebelik oranı oldukça düşüktür. Aynı durum gerek kadının eşinden alınan/gerekse de donor spermle yapılan intrauterin inseminasyon sonuçları için de geçerlidir. 4) Endometriozis evrelemesine (revised-AFS (American Fertility Society) göre, evre arttıkça aylık gebelik oranları düşmektedir. 5) Orta/ağır endometriozis olgularında yapılan yardımla üreme tekniklerinde, endometriozis bulunmayanlara göre implantasyon oranları çok daha düşük görülmektedir. 6) Minimal/hafif endometriozis olgularında, lezyonlar cerrahi olarak çıkartılır/yok edilirlerse, aylık gebelik oranları artmaktadır.

Amerikan Fertilite Derneği tarafından 1985 yılında yeniden düzenlenen endometriozis evreleme sistemi, daha çok lezyonların lokalizasyonu, derinliği ve adneksiyel yapışıklıkların varlığını oldukça dikkate almaktadır. Bu evreleme sistemi günümüzde subjektif olmakla suçlanmakta ve yaklaşık ortalama yüzde 38. ila yüzde 52. gibi kabul edilmesi zor olan yüksek intra ve inter-observer (evrelemeyi yapan doktorlar arası) değişkenlik göstermektedir (15. ila 16.). Bu nedenle, günümğzde, biri de “Endometriozis Fertilite İndeksi (EFI)”,(17) olan değişik evreleme sistemleri üzerinde durulmakta ve geliştirilmeye çalışılmaktadır.

Endometriozis nedeniyle pelvik anatomi bozulmuş, fallop tüpleri tıkanmışsa infertilite riski oldukça artmaktadır. Pelvik anatominin oldukça ciddi şekilde bozulduğu orta ve ağır endometriozis olgularında gebelik yok denecek kadar azdır. Kontrol grubu olmayan çalışmalarda, bu gibi hastalarda, pelvik anatomiyi düzeltici cerrahi bazı girişimlerle yarar sağlanabileceği bildirilmiştir (18-20).

Özellikle minimal ve hafif endometriozis olgularında görülebilen infertiliteyi açıklayabilmek amacıyla, son yıllarda immunolojik sistem üzerinde çok yoğun olarak durulmuştur. Monosit, fagositik sistem ve katil (natural killer) hücrelerde aktivite artışı olduğu ve bunun gibi immunolojik değişimlerin endometriozise bağlı ortaya çıkan infertilite gelişimde önemli rol oynadığı kabul edilmektedir (21,22). İmmunolojiye ek olarak, üzerinde durulan çeşitli mekanizmalar için yapılan yoğun çalışmalar oldukça çelişkili sonuçlar vermiştir. Luteinize rüptüre olmamış folikül olgularının sıklığı, kontrol grubuna kıyasla endometriozis olgularında oldukça çok artmış (23), veya azalmış (24) olduğu bulunmuştur. Ek olarak, endometrioziste, endometriyumda reseptivite bazı çalışmalarda azalmış (25), bazı çalışmalarda değişmemiş (26) bulunmuştur. Endometriozis olgularında, spermlerin fagositozunun arttığını (27,28), yanı sıra değişmediğini (29) ileri süren görüşler bulunmaktadır.

Endometriozisli olgularda uygulanan yardımla üreme tekniklerinde, diğer etyolojik nedenlere kıyasla sonuçların çok daha başarısız olduğunu kabul edenlerin (30-34) yanı sıra çok daha başarılı sonuçlar bildirenler de vardır (35-37). Sonuçların çok daha kötü olduğunu bildiren çalışmaların bir grubunda oosit kalitesinin kötü olması (31, 32), bir grubunda ise embriyoların implantasyonunun bozuk olduğu suçlanmaktadır (30, 34). Yardımla üreme teknikleriyle ilgili olarak daha sonra uzmanlar tarafından yapılan çalışmalar, endometriozis olgularında diğer gruplara kıyasla, siklus ve transfer başına gebelik oranlarının çok daha düşük olduğunu ve implantasyon oranlarının ise neredeyse yarı yarıya az olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, 72. saatin sonunda embriyolarda ortalama blastomer oluşumunun çok daha az olduğu ve gelişimin durduğu çalışmalar sonucunda saptanmıştır.

Özetle, bu çalışmalara göre, endometriozis olgularında implantasyon oranı çok ciddi şekilde düşmekte ve bundan da daha çok kötü kaliteli oosit ve özellikle de embriyo gelişimi sorumlu tutulmaktadır (38-40). Endometriozis olguları evrelerine göre ayrılıp, multivariyat analiz uygulanarak uzmanlar tarafından yapılan bir çalışmada da, yardımla üreme tekniği uygulanan endometriozis olgularında diğer olgulara kıyasla, elde edilen oosit sayısı, fertilizasyon oranı, implantasyon ve gebelik oranlarında oldukça ciddi düşüklük olduğu ve bunun artan evre ile kötüleştiği saptanmıştır (41). Donor oosit ile yapılan bir dizi çalışmada, endometriozisli kadınlardan alınan donor oositlerden gelişen embriyolar, endometriozisi olmayan kadınlara verildiğinde, implantasyon ve gebelik başarısının çok ciddi şekilde düştüğü kesin olarak görülmüştür. Buna karşın, tamamen sağlıklı kadınlardan alınan oositlerden gelişen embriyoların bir kısmı evre 3. ila 4. endometriozisli kadınlara bir kısmı da kontrol grubuna verilmiş, her iki grup arasında başarı açısından (gebelik, implantasyon ve canlı doğum oranları) herhangi bir fark saptanmamıştır.

Bütün bunlar da; endometriozisli olgularda uygulanan yardımla üreme tekniklerinde görülen başarısızlıklardan, uterus kavitesi içindeki ötopik endometriyumun değil de, muhtemelen endometriozis varlığından kötü yönde etkilenen folikül ortamı içindeki oositlerin ve dolayısıyla bunlardan gelişen embriyoların kalitesinin kötülüğünün sorumlu olduğunu işaret edilmektedir (38,42). Folikül ortamındaki bu bozukluğa da çeşitli faktörlerin (artmış apoptozis, artmış fagositik ve katil hücre aktivitesi, olumsuz hormon ve parakrin ortam, IL-1b (interlökin), IL-6, IL-8, VEGF (vasküler endotel büyüme faktörü), TNFa (tümör nekroz faktörü)) düzeylerindeki değişikliklerin yol açtığı üzerinde durulmaktadır (43-48).

Endometriozis tedavisinin infertilite üzerine etkisi

Endometriozis olgularında feriliteyi artırmak için, direkt endometriozis lezyonlarına yönelik medikal tedavinin hiçbir şekilde yeri olmayacağı, pek çok çalışma ve bunları kapsayan meta-analizlerde ve Cochrane veritabanında bildirilmektedir (49,50). Bu tedaviler her ne kadar endometriozis lezyonlarını baskılamakta ise de aynı zamanda ovulasyonu da engellemekte ve dolayısıyla kümülatif gebelik oranları üzerine oldukça olumsuz etkili olmakta ve gebelik açısından zaman kaybına yol açmaktadır. Cerrahi tedavi öncesi ya da sonrasında uygulanacak medikal tedavilerin de, tek başına uygulanan uzman cerrahi tedaviye hiçbir ek fayda getirmeyeceği ve zaman kaybına neden olacağı günümüzde kabul edilen görüşler arasında yerini almaktadır. (51, 52).

Günümüzde, pelvik anatominin ileri derecede bozuk olmadığı, over rezervi veya erkek faktörü sorunu olmayan endometriozis olgularında, fertiliteyi artırmak amacıyla, 2. ila 4. kez kontrollü over stimülasyonuyla birlikte intrauterin inseminasyonun (KOH+IUI) birlikte uygulanmasının oldukça iyi sonuçlar verebildiği bilinmekte ve kabul görmektedir. (53,54).

Endometriozis olgularında fertiliteye yönelik uzman cerrahi tedavi, özellikle minimal ve hafif olgularda yerini bulmaktadır. Randomize prospektif kontollü Kanada çalışmasında (ENDO-CAN), minimal/hafif endometriozis lezyonları saptanan hastaların bir grubunda, bu lezyonlar yakılarak yok edilmiş ve 36. haftalık takip sonunda lezyonlara dokunulmayan kontrol grubuna kıyasla bu grupta gebelik oranları anlamlı olarak oldukça yüksek bulunmuştur (%17.7 ye karşın %30.7) (55). Bu çalışmanın daha sonra yapılan bir analizinde, erken evre endometriozis olgularında, bir gebelik elde edebilmek için 7.7 olguya operatif laparoskopik girişim yapılması gerektiği, endometriozisin toplumdaki yaygınlığı yaklaşık olarak ortalama yüzde 30. olarak kabul edilecek olursa da, genel infertil popülasyonda bir gebelik elde edebilmek için yaklaşık olarak ortalama yüzde 25.4 infertil kadına laparoskopi yapılması gerektiği hesaplanmıştır (56). Benzer şekilde düzenlenen ancak daha az sayıda olgu içeren İtalyan çalışmasında ise iki grup arasında herhangi bir fark görülmemiştir (57).

Pelvik anatominin bozulduğu ağır olgularda gebelik oranı sıfıra yakın kabul edilmektedir (58). Kontrol grubu olmayan çalışmalarda, bozulmuş olan pelvik anatomi düzeltilebilirse, gebelik oranının aratabileceği ileri sürülmektedir (18). Endometriomalar için uygulanacak cerrahi tedavilerin fertilite üzerine olan etkisi ise, uzmanlar tarafından halen tartışma konusu olmaya devam etmektedir. Sık tekrarlayan endometriomalar nedeniyle cerrahi müdahele geçirilmesinin elde edilen oosit ve embriyo sayı ve kalitesi üzerine oldukça olumsuz etkisi olabileceği, bununla beraber gebelik oranları üzerine, endometrioması yerinde bırakılanlara kıyasla çok daha olumlu veya olumsuz bir etkinin görülmediği bildirilmiştir (59, 60). Dolayısıyla, endometriomaların çıkarılması gerekliliğine yönelik günümüzde yeterli bir kanıt olmadığı gibi, endometrioma rezeksiyon ve ablasyonlarında, over rezervi açısından kesinlikle son derece dikkatli olunması gerektiği açıktır.

Pelvik anatominin ileri derecede bozulduğu ve düzeltilemediği ağır endometriozis olgularında, over rezervini de dikkate alarak, yardımla üreme tekniklerini uygulamaya geçmek son derece mantıklıdır. Hatta böyle olgularda, endometriozisin periton boşluğu ve folikül ortamında yarattığı olumsuz çevrenin baskılanması amacıyla, uzun, 3. aylık GnRH analog tedavisini takiben IVF uygulamasına başlanmasının gebelik oranlarını arttırdığı gösterilmiştir (61). Bununla birlikte, pelvik anatominin bozuk olmadığı, tubaların açık ve erkek faktörünün bulunmadığı over rezervi yeterli bir olguda, yardımla üreme tekniklerinin, KOH+IUI‘ya zamanlama dışında herhangi bir üstünlüğü bulunmamaktadır.

Sonuç olarak, erken evre endometriozis olgularında cerrahi tedavinin fertilite üzerine olumlu etkisi vardır (I. seviye kanıt). Ağır olgularda, pelvik anatomiyi düzeltmeye yönelik girişimlerin, çok daha az oranda da olsa fertilite üzerine olumlu etkisi görülebilmektedir (II-3 seviye kanıt). Ancak bu olgularda over rezervi açısından dikkatli olunmalı ve duruma göre zaman kaybedilmeden Yardımla üreme tekniklerini uygulamalıdır. Endometriozisli olgularda, endometriozis lezyonlarına yönelik medikal tedavinin fertilite üzerine olumlu herhangi bir etkisi kesinlikle bulunmamaktadır (I. seviye kanıt). Endometrioma varlığının, IVF başarısı üzerine etkisi konusunda henüz yeterli kanıt bulunmamaktadır. Endometriozis-infertilite ilişkisini çok daha berraklaştıracak prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç olduğu kesinlikle aşikardır.

Prof. Dr. Levent M. ŞENTÜRK

Kadın Hastalıkları ve Doğum